Strategi Pengobatan Baru Menargetkan Tumor yang Didorong ecDNA

Sebuah strategi baru untuk mengobati tumor yang digerakkan oleh DNAs ekstrakromosom (ecDNAs) ditemukan. Menggunakan obat BBI-2779, penelitian menunjukkan kemampuan untuk mengeksploitasi ketidakstabilan dalam sel kanker. Studi ini diterbitkan di Nature, menyoroti pentingnya ecDNAs dan peluang terkait dalam mengembangkan terapi kanker yang lebih efektif.

Penelitian menunjukkan bahwa tumor yang didorong oleh DNAs ekstrakromosom (ecDNAs) dapat diserang dengan strategi baru. Para peneliti, dengan bantuan obat eksperimental BBI-2779, memanfaatkan ketidakstabilan dalam sel kanker yang disebabkan oleh ecDNAs, yang dikenal mempercepat agresivitas kanker dan menghindari berbagai pengobatan. Temuan ini dipublikasikan dalam jurnal Nature, bersamaan dengan studi lain mengenai ecDNAs yang didanai oleh Cancer Grand Challenges.

Pimpinan tim penelitian, Dr. Paul Mischel dari Stanford University, menekankan pentingnya ecDNAs dalam kanker. Mereka menunjukkan bahwa ecDNAs juga dapat menimbulkan masalah di sel kanker, terutama dalam menyalin DNA saat pembelahan sel. BBI-2779 membantu memanfaatkan kesulitan ini, yang dapat meredakan tumor pada tikus yang memiliki muatan gen kanker.

Studi ini menunjukkan bahwa kombinasi BBI-2779 dan obat lain yang menyasar mutasi gen kanker menghasilkan respons yang jauh lebih besar dibandingkan penggunaan masing-masing obat secara terpisah. BBI-355, versi terkait dari obat, sedang diuji pada manusia dalam uji klinis kecil.

Para ilmuwan menemukan bahwa ecDNAs hanya muncul pada sel kanker dan memengaruhi cara sel tersebut berfungsi. Penelitian terbaru membuktikan bahwa ecDNAs sering menyimpan onkogen dan dapat memiliki beberapa salinan onkogen yang sama, yang dikenal sebagai amplifikasi gen. Struktur melingkar dari ecDNAs memungkinkan interaksi yang lebih aktif antara elemen gen, meningkatkan aktivitas gen onkogen.

Dr. Mischel dan rekan-rekannya juga menemukan bahwa ecDNAs cenderung berkumpul dalam kelompok besar atau “hubs,” yang menciptakan lingkungan kerjasama di antara molekul-molekul DNA. Temuan lain menunjukkan bahwa onkogen pada ecDNAs membantu kanker beradaptasi dan mengatasi pengobatan, yang menjadi tantangan besar dalam terapi kanker.

Untuk mengeksplorasi kelemahan pada tumor yang dipicu ecDNAs, para peneliti memfokuskan pada konflik transkripsi replikasi yang diakibatkan oleh amplifikasi onkogen di ecDNAs. Dengan memblokir protein CHK1 yang mengontrol pembelahan sel di hadapan kerusakan DNA, mereka berhasil menangkap proses ini dan memicu kematian sel kanker secara massal.

Penggabungan BBI-2779 dan infigratinib terbukti efektif dalam memperlambat pertumbuhan tumor, menandai langkah awal dalam terapi berbasis ecDNAs. Uji klinis untuk BBI-355 sedang dalam proses dan diharapkan menjadi landasan bagi terapi lebih lanjut.

Sementara itu, penelitian menunjukkan kemungkinan untuk menghentikan pembentukan ecDNA dengan cara mengatasi mutasi yang disebabkan oleh enzim APOBEC3. Dr. Faltas dan timnya berusaha memahami lebih lanjut tentang peristiwa awal dalam pembentukan ecDNA dan memantau keberadaan ecDNA dalam sampel darah pasien.

Penelitian ini menunjukkan potensi strategi baru dalam menangani tumor yang didorong oleh ecDNA, menggunakan kombinasi obat untuk mengeksploitasi ketidakstabilan sel kanker. Hasil awal menunjukkan efikasi yang signifikan, dan penelitian lebih lanjut akan berfokus pada memahami pembentukan ecDNA serta potensi penghalangan mutasi yang berkaitan.

Sumber Asli: www.cancer.gov