Memahami Peran Sinyal NOTCH dalam Ketahanan Kanker

Kanker, khususnya kanker paru-paru, memiliki angka kelangsungan hidup lima tahun yang rendah. Ketahanan non-genetik, yang kurang dipahami dan melibatkan sifat sel kanker, terhubung erat dengan sinyal NOTCH. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meningkatkan pemahaman dan pengembangan terapi yang lebih efektif dengan menargetkan jalur NOTCH.

Kanker tetap menjadi penyebab utama kematian di seluruh dunia, dengan kanker paru-paru dianggap sangat mematikan. Walaupun ada kemajuan dalam diagnostik dan terapi, angka kelangsungan hidup lima tahun untuk tumor lanjut tetap rendah karena ketahanan terhadap terapi, baik yang bersifat genetik maupun non-genetik. Ketahanan non-genetik, yang makin dipahami, berkaitan dengan sel kanker yang memiliki sifat ketahanan terhadap obat.

Sel kanker tahan obat biasanya ditemukan dalam tumor heterogen dan termasuk sel-sel seperti sel mirip batang kanker (CSC), sel yang mengalami transisi epitel ke mesenkimal (EMT), sel EMT parsial, dan pelaku tahan obat (DTP). Sinyal NOTCH berperan penting dalam perkembangan tumor dan ketahanan terapi, dengan aktivasi NOTCH yang sering terkait dengan ketahanan obat pada berbagai jenis kanker.

Keluarga NOTCH terdiri dari empat reseptor (NOTCH1-4) yang berinteraksi dengan ligan seperti Delta-like (DLL) dan Jagged (JAG). Sinyal NOTCH dapat bersifat kanonik atau nonkanonik. Sinyal kanonik mencakup pemotongan reseptor NOTCH yang mengaktifkan gen target melalui kompleks NICD-RBPJ, sedangkan sinyal nonkanonik melibatkan interaksi dengan jalur lain tanpa keterlibatan RBPJ.

Jalur NOTCH berkontribusi terhadap ketahanan dengan mengatur kel存存存存的、pembunuhan sel, dan mikro lingkungan tumor. Misalnya, peningkatan NOTCH1 dalam adenokarsinoma paru-paru dikaitkan dengan ketahanan terhadap taxane; penghambatan NOTCH1 dapat membuat sel-sel tahan obat kembali sensitif terhadap terapi. Sinyal NOTCH juga mendukung lingkungan imun yang menekan, menghambat efektivitas imunoterapi.

Sel kanker yang tahan obat memiliki sifat seperti aliran keluar obat, perbaikan DNA yang meningkat, dan lingkungan mikroskopis imun yang menekan. Sinyal NOTCH memengaruhi sifat-sifat ini melalui interaksi dengan jalur TGF-β, WNT, dan sinyal hipoksia. Jalur kanonik NOTCH mempertahankan populasi sel tahan, sementara jalur nonkanonik memodulasi sifat ketahanan mereka.

Strategi terapeutik yang menargetkan sinyal NOTCH meliputi inhibitor γ-secretase (GSI), antibodi monoklonal terhadap ligan NOTCH, dan penghambat efek hilir. Namun, uji klinis menghadapi tantangan karena toksisitas dan jendela dosis yang terbatas. Strategi alternatif meliputi menargetkan sel tahan hipoksik, mengurangi dosis penghambat NOTCH untuk membalikkan ketahanan tanpa menghilangkan sel-sel tahan, serta menargetkan regulator hilir sinyal NOTCH nonkanonik.

Kesimpulannya, memahami peran sinyal NOTCH dalam ketahanan kanker sangat penting untuk mengembangkan terapi yang efektif. Penelitian di masa depan harus fokus membedakan fungsi NOTCH kanonik dan nonkanonik serta meningkatkan spesifisitas penargetan untuk mengatasi ketahanan dan meningkatkan hasil pengobatan.

NOTCH signaling sangat berpengaruh terhadap ketahanan kanker, terutama dalam memudahkan perkembangan sel tahan terhadap obat. Penting untuk melakukan penelitian lebih lanjut agar dapat membedakan fungsi-fungsi NOTCH dan mengatasi ketahanan terapi guna meningkatkan hasil pengobatan kanker.

Sumber Asli: www.news-medical.net